Total Synthesis Mitomicyn

Total Synthesis Mitomicyn

Mitomicyn adalah golongan antibakteri dan anti kanker yang sangat potensial yang memiliki aktivitas luas melawan berbagai tumor. Telah digunakan di klinik sejak tahun 1960an, dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total telah menantang generasi Ahli kimia Meskipun fitur kimia. Hanya empat kali selama 30 tahun terakhir. 

Mitomycin cepat dikenali Bertindak sebagai pro-drugs dan aktivitas unik mereka dianggap Berasal dari kemampuan mereka untuk mentransformasi secara in vivo untuk menghasilkan Metabolit aktif Ini diikuti oleh puluhan tahun investigasi. Untuk memahami secara rinci cara tindakan tunggal senyawa tersebut. telah ditemukan bahwa aziridine memainkan peran penting, memungkinkan sebuah Irregular bis-alkilasi DNA. Peran yang menentukan dari Aziridine jauh dari tidak biasa karena kehadirannya kecil. Jumlah molekul alami lainnya seperti azinomisin, FR-900482, maduropeptin, dan Azicemicins. Disertai dengan sifat biologis yang signifikan. Mitomycin C, 7, mitomycin paling ampuh,  Telah digunakan secara medis sejak tahun 1970an untuk Aktivitas melawan payudara, perut, kerongkongan dan kandung kemih Tumor. Selain antibiotik dan antitumour yang terkenalSifat senyawa ini, semi sintetis lainnya Derivatif disiapkan untuk penyelidikan dalam uji klinis.

Mitomycins adalah produk alami yang diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri gram positif tanah filamen itu Menghasilkan beragam senyawa aktif biologis, Termasuk lebih dari dua pertiga yang penting secara komersil Metabolit produk alami. Mitomycin C diekstraksi Dari bakteri Streptomyces lavendulae Dan jauh dari Senyawa yang paling dikenal dari seri ini. Ini telah menjadi salah satu dari Obat yang paling efektif melawan karsinoma paru non-sel kecil, seperti

Bahkan 50 tahun setelah penemuan mitomycin ini dan 30 tahun setelah pertama Menyerahkan ke sintesis total, mitomisin masih dianggap Sebagai target sintetis yang menantang, dan rute sintetis yang praktis Belum ditemukan. Karena mitomycin C sangat berperan besar terhadap  Obat anti kanker, penyelidikan kimia obat secara menyeluruh, Yang akan didukung oleh pengetahuan dan materi yang dihasilkan selama Sebuah total perpaduan. Sejauh ini,  Seperti itu pengetahuan mungkin baik dalam perkembangan mitomycin  sebagai Anti kanker Agen yang memilki aktifitas yang cukup ampuh.


DAFTAR PUSTAKA 
https://www.researchgate.net/publication/21025071_Mitomycin_C_Mechanism_of_action_usefulness_and_limitations
http://www.nature.com/bjc/journal/v96/n7/full/6603683a.html

The Art And Science Of Total Synthesis

The Art And Science Of Total Synthesis

Penisilin hampir ditemukan kisaran abad kedua puluh dan seiring dengan berkembangnya zaman, banyak obat lain telah diklaim lebih tinggi ketenaran daripada penisilin. Ditemukan pada tahun 1928 oleh Alexander Fleming dalam sekresi cetakan Penicillium notatum, penisilin kemudian terbukti memiliki Sifat antibakteri yang luar biasa dengan Chain and Florey. Hal ini juga diikuti dengan dikuti upaya pengembangan besar-besaran  yang dikenal dengan Anglo - proyek penicillin di Amerika. Sejak dahulu keberadaanya, diperkenalkan sebagai obat sejak selama Perang Dunia II dan  dapat menyelamatkan kehidupan manusia yang tak terhitung jumlahnya hidupnya.

Dari Penisilin ini memiliki struktur molekulernya  yang unik dan adanya cincin b-laktam tegang berada di bawah awan beberapa kontroversi Sampai Dorothy Crowfoot-Hodgkin membenarkannya dengan sinar-X Analisis kristalografi.

Namun, tidak mengherankan, penisilin ini sejak saat itu menjadikan Harga target sintetis yang sangat tinggi dan telah  menarik perhatian para saintis.  Akhirnya, Sheehan Henery-Logan Di Massachusetts Institute of Teknologi yang mengirimkan penisilin sintetis V secara total Sintesis molekul ªenchantedº, yang dilaporkan pada tahun 1957 dan dirangkum Dalam gambar sintesis dibawah ini, disertai dengan perkembangan Kelompok pelindung phthalimide dan tert-butyl ester dan Pengenalan karbodiimida alifatik sebagai kondensasi agen untuk membentuk ikatan amida dan Cincin b-laktam. Synthesis diperlihtkan dibawah ini:

Dengan adanya ilmu art dan science ini, dalam menelusuri evolusi sintesis organik dan totalnya. Sintesis pada keadaan sekarang, sangat penting untuk dipertimbangkan dampaknya terhadap disiplin ilmiah lainnya dan pada masyarakat. Secara sederhana, dampak ini sangat besar dan dengan menyediakan banyak bahan sintetis yang dimiliki di sekitar kita saat ini.

Total sintesis juga telah dibantu oleh daya tariknya sendiri dan Kemajuannya, juga oleh perkembangan dalam analisis dan Teknik pemurnian dengan metode spektroskopi. Juga menjadi tempat uji coba dimana teknologi baru dan Konsep strategis diuji dan dinilai untuk penerapannya, Efisiensi, dan kepraktisan. Di satu sisi, memberikan tantangan yang sulit dan nyata bagi sintetis baru.  Metode ini sering diserahkan kepada mereka yang menggunakan secara ekstensif dalam penelitian harian ataupundalam manufaktur.  Memang, total sintesis kompleks Produk alami sering diberikan sebagai alasan kebutuhan Untuk mengembangkan metode sintetis baru untuk mencapai suatu tujuan Tak terjangkau oleh metode yang ada.

Ilmu dan seni sintesis organik menarik banyak Penemuan-penemuan, dan pengembangan baru.  Reaksi sintetis dan reagen untuk penggunaan lebih luas. Seperti baru Proses dan reaksi rekayasa sangat penting untuk meneliti ahli kimia dan produsen. Produk kimia termasuk obat-obatan. Sintetis lainnya Ahli kimia mengadopsi sintesis total sebagai usaha utama mereka, dengan Tujuan merancang dan melaksanakan strategi elegan menuju Target yang kompleks.  Dalam menilai prestasi semacam itu, seseorang harus melakukannya

Memberikan kredit tidak hanya pada keindahan dan efisiensi Strategi dan taktik, tapi juga nilai latihan di dalamnya. Namun, ada orang lain yang mencoba menggabungkan sintesis berorientasi target dengan Penemuan dan pengembangan teknologi sintetis baru.

Dan akhirnya, ada yang ingin menggabungkan biologi Ke dalam program sintesis dan metodologi mereka Pengembangan, sehingga meningkatkan produk alami menjadi peluang Untuk ilmu pengetahuan kreatif dalam sintesis total, metodologi sintetis, Dan biologi kimia. Semua sub-disiplin sintesis produk alami organik adalah Untuk sama-sama dihormati sama pentingnya dengan kemajuan Pengetahuan dan manfaat manusia. Selanjutnya, satu dapat memilih dimensi mana yang akan dia ikuti Program penelitian mereka, untuk ketiga tempat mereka berada. Memang, keindahan sintesis total terletak pada Tantangan dan kesempatan yang diberikannya untuk membuat kreatifitas Dan kontribusi yang berguna untuk banyak disiplin ilmu lainnya.

Oleh karena itu, sampai praktisi membayangkan arah baru dan untuk terus meningkatkan harapan yang lebih tinggi untuk Seni dan ilmu sintesis produk organik dan alami. Sepanjang sejarahnya, seni dan sains sintesis total Telah menunjukkan sifatnya sebagai sebuah estetis yang menarik dan sebagai disiplin ilmiah yang penting. Sebagai Sains dan seni, ia telah menarik beberapa  Pikiran kreatif pada abad ke-20 dan dampaknya terhadap masyarakat adalah Yang terpenting. 

Daftar Pustaka 

John C. Sheehan, Kenneth R. Henery-Logan.1959. The Total Synthesis of Penicillin V. J. Am. Chem. Soc., 1959, 81 (12), pp 3089–3094

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01521a044

Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

                 Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

Saat ini Sintesis total produk alami telah lama memenuhi banyak peran secara sintetis Kimia organik,salah satu yang terdepan adalah inspirasi perkembangan novel dan strategi untuk mengakses struktur tertentu. Halogenasi alami Produk mewakili satu kelas metabolit sekunder yang bisa berfungsi untuk menginspirasi yang baru Metode kimia. Dengan kwmampuan mesin enzimatik alam mampu bekerja suatu Atom halogen ke kerangka organik secara efisien. Khususnya, pengembangan polyester halonium Siklisasi, halogenasi asimetris, dan formasi haloether medium-ring Memudahkan akses ke ratusan produk alami halogenasi, namun reaksi ini terjadi Terbukti secara radikal menantang.

Adapun, salah satu contoh:

Ekspansi Cincin Bromonium untuk Mengakses 8-Membered Bromoeter dan Aplikasi Reaksi ini terhadap Sintesis Formal Total (E) - dan (Z) –Pinnatifidenyne.

Penataan ulang yang tidak disengaja menyebabkan pengembangan metode baru untuk Ekspansi cincin yang dirominasi bromonium, yang mengubah tetrahidrofuran menjadi Oksogon brominasi (eter cincin beranggota 8). Proses yang dimediasi oleh BDSB ini tinggi dan baik regio dan diastereoselektif, sehingga ideal untuk diterapkan Sintesis lauroxocanes yang merupakan keluarga besar produk alami yang dibangun di sekitar 8- Cincin beranggota bromoether inti. Utilitas sintetis ini ditunjukkan selama Penerapan strategi ini terhadap sintesis total formal (E) - dan (Z) –Pinnatifidenynte. Suatu  Rute yang telah selesai mewakili sintesis total yang paling bijaksana (dari Lebih dari dua lusin) dari setiap produk alami lauroxocane. Bromo eter sudut menengah Laurencia mewakili kelas yang beragam hampir 100 produk alami, menjadikannya salah satu keluarga tunggal terhalogenasi Produk alami. Seperti dibahas secara luas di Bagian 5 dari Bab 1, sifat alamiah enzimatik nampaknya sudah menguasai sintesis tegang ini Cincin berukuran sedang dengan cycloetherification yang diinduksi bromonium. 

Sementara sintetis, Ahli kimia telah berusaha keras untuk meniru reaktivitas ini, saat ini tidak ada Metode untuk efisien dan stereoselectively mensintesis medium-ring bromoethers Seperti keluarga Laurencia melalui reaksi siklisasi yang disebabkan oleh bromonium. Berdasarkan hasil kebetulan yang diperoleh selama penelitian kami terhadap anggota Bromoeter cincin menengah Laurencia, kami dapat merancang sebuah novel bromonium- Reaksi ekspansi cincin yang diinduksi, yang mampu menghasilkan bromoeter cincin menengah Langsung dalam hasil tinggi dan dengan stereoselektivitas yang sangat baik. Bagian berikut Gambarkan penemuan ini dan optimasi berikutnya, lingkup substrat Investigasi, dan akhirnya penerapan pendekatan umum ini terhadap sintesis produk alami (E) - dan (Z) -pinnatifidenyne. Sebagian besar metodologinya Total Sintesis Formal dari (E) - dan (Z) –Pinnatifidenyne telah siap untuk melakukan sintesis salah satu Laurencia 8-exo bromoethers, menentukan yang mana yang akan ditargetkan. Dari 30 Produk alami dari jenis ini, struktur yang paling sederhana adalah pinnatifidenynes (141, 142) dan dihydrorhodophytins (145, 146), keduanya diisolasi dari Memproduksi organisme sebagai isomer cis dan trans tentang alkena liontin Unit enyne. Dari segi fungsionalitas, senyawa ini memiliki Minimal (lihat Gambar 2): inti bromoether tak jenuh 8-exo dengan alkil Klorida yang bersebelahan dengan terminal liontin enyne. Selain jarang mereka Fungsionalitas, (Z) -dihydrorhodophytin dan keduanya (E) - dan (Z) -pinnatifidenyne memiliki Telah disintesis sebelumnya, dalam kedua kasus oleh kelompok Kim di Korea. Sintesis sebelumnya tidak menghalangi kita untuk menargetkan molekul-molekul ini; Sebaliknya, bahwa bisa memberikan tolok ukur untuk efisiensi total sendiri Sintesis serta berpotensi memfasilitasi sintesis total formal dengan intersepsi Dikenal menengah.

Seperti yang digambarkan dalam Skema ini, jika kita menggunakan metode kita untuk mendekati ini Produk alami, hasil stereokimia yang dibutuhkan secara retroaktif berasal Tetrahidrofuran 144 dan 148. Artinya, ekspansi cincin yang disebabkan oleh kromiumium 144 (Di mana R mungkin bukan motif enyne, tapi mungkin beberapa prekursor yang kurang Kemungkinan untuk berinteraksi dengan BDSB) mampu memberikan pinnatifidenynes, sedangkan Ekspansi cincin yang diinduksi bromonium dari diastereromer 148 mampu membelinya Dihydrorhodophytins. 

Daftar pustaka 

Treitler, Daniel S. 2012. Reagents and strategies for the total synthesis of halogenated natural. Columbia University. 

GUGUS FUNGSI PELINDUNG

GUGUS FUNGSI PELINDUNG

Gugus pelindung atau gugus proteksi biasanya memiliki peranan sebagai suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak dapat bereaksi dengan suatu pereaksi ataupun pelarut selama proses sintesis kimia organik berlangsung. Gugus fungsi ini juga berfungsi memblokade suatu gugus yang reaktif dengan mentransformasikannyamenjadi gugus fungsi baru yang tidak akan menggganggu gugus fungsi atau senyawa lainnya.

GUGUS FUNGSI YANG UMUM DIGUNAKAN :

A.    Gugus pelindung  alkohol

Dalam pengembangan gugus pelindung untuk gugus fungsi mengindifikasikan bagian molekul mana yang dapat mengganggu. Dalam hal ini adalah alkohol, bagian molekul yang hampir selalu mengganggu adalah dari keasaman hidrogen gugus O-H. Jika gugus OH tersebut menggangu suatu sintesis, maka OH harus dikonversi menjadi gugus fungsi lain (O-X), tetapi reaksi ini harus dapat berlangsung dan menghasiilkan prodak yang tinggi pada kondisi normal. Gugus fungsi baru (dikenal sebagai gugus fungsi pelindung) ini harus tahan terhadap semua pereaksi yang digunakan selama sintesis berlangsung, harus mudah lepas, dan pada kondisi reaksi yang sedang berlangsung tidak mengganggu gugus fungsi lain.

Alkohol memilki dua reaksi utama yang cocok terhadap kriteria tersebut yaitu konversi alkohol menjadi eter, biasanya berlangsung dalam hasil yang tinggi dan memberikan produk yang relatif inert. Karena sifat inert inilah. Maka kondisi yang dibutuhkan untuk memecah eter harus sangat kuat. Cara lain adalah mengkonversi alkohol menjadi asetal asiklik atau ketal. Juga sangat mungkin mengubah alkohol menjadi eter dalam kondisi normal, dengan mudah mengembalikannya menjadi alkohol dengan cara menghidrolisis eter.

Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan^:

1. Proteksi eter dan asetal

Gugus pelindung ini umumnya untuk alkohol adalah metil eter (-CHO₃). Gugus pelindung eter lain adalah benzil eter (-OCH₂Ph, O-Bz) yang dibuat dengan mereaksikan alkoksida dari alkohol dengan benzil bromida atau klorida.

Contoh : pada sintesis monensin, mula-mula suatu alkohol dikonversikan menjadi benzil eter dengan pereaksi KH dan benzil bromida. Gugus alilik OH akan menggganggu proses pembentukan gugus OCH₃ karena gugus OH primer juga dapat bereaksi dengan KH/CH₃I. Kemudian hibrobonasi, oksidasi dan metilasi yang kemudian dilanjutkan dengan protonasi (Hidrogen/Paladium).

   2. Proteksi diol

1,2 diol termasuk alkohol, tetapi kedudukan hidroksil berdekatan sehingga dapat diproteksi sebagai ketal siklik. Bila 1,2-diol seperti 2,3-butanadiol bereaksi dengan keton seperti aseton, dengan adanya katalis asam, maka akan dibentuk 1,3-dioksolan. Ketal yang dibentuk dari aseton, sering disebut dengan asetonida (isopropilidena). 1,3-diol akan menghasilkan cincin lingkar-6 asetonida, yaitu merupakan turunan 1,3-dioksana. Cara umumnya pembentukan asetonida adalah reaksi diol dengan 2-metoksi-1-propena dengan adanya asam seperti anhidrous HBr, atau reaksi diol dengan aseton dengan adanya katalis asam. 

            3. Proteksi aldehid dan keton

Sama dengan gugus alkohol, untuk memperoleh keton dan aldehid dilakukan karena gugus karbonil yang merupakan dari gugus fungsi yang dapat mennganggu selama reaksi berlangsung. Reaksi umunya dari karbonil adalah adisi nukleofilik asil. Oksigennya dapat berfungsi sebagai basa dengan adanya asam yang sesuai yang akan menghasilkan karbokation yang distabilkan oleh oksigen dan memungkinkan terjadinya reaksi subtitusi. Untuk itu perlu dilakukan pencegahan terhadap reaksi tersebut dengan mengkonversikan gugus karbonil menjadi ketal atau asetal, dengan menggunakan pereaksi alkohol atau diol yang menghasilakn ditioketal atau ditioasetal.

Suatu ketal dan asetal dibentuk dengan mereaksikan karbonil dengan metanol atau etanol pada kondisi anhidrous dengan adanya katalis asam (asam klorida atau asam toluena sulfonat) untuk membentuk dimetil (dietil) ketal atau asetal dari keton atau aldehid. 

Contoh :

Sintesis dengan menggunakan asetal untuk memproteksi aldehid pada senyawa sebagai alkena. Aldehid diperoleh kembali dengan menambahkan asam p-toluena sulfonat berair.  

B.   Gugus pelindung amina

Kemajuan paling penting dalam bidang sintesis peptida dilakukan oleh Bergmann dan Zervas pada 1932. Mereka memperkenalkan benziloksikarbonil sebagai gugus pelindung pada amina, sering disingkat sebagai Cbz atau notasi satu huruf, Z (berasal dari nama Zervas). Asam amino yang dilindungi dalam bentuk benzoiloksikarbonil merupakan suatu ester karbamat yang memiliki atom nitrogen yang tidak bersifat nukleofilik dan tidak reaktif dalam pembentukan ikatan peptida.

Tiga gugus fungsi terakhir adalah amina. Bagian gugus ini yang dapat mengganggu adalah sifat basa dan sifat nukleofil pasangan elektron bebasa pada nitrogen. Jika elektron-elektron tersebut diikat oleh gugus alkil (membentuk garam amonium), maka reaksi yang umum melibatkan amina (alkilasi, kebasahan, dan oksidasi) dapat dicegah. Namun demikian, garam amonium jarang digunakan sebagai gugus pelindung, karena spesies yang digunakan tidak cocok bereaksi.

 Tiga cara yang paling umum digunkan untuk memproteksi gugus amina meliputi :

a. Konversi amina primer dan sekunder menjadi amina tersier (umumnya benzil atau trialkil silil)

    b.  Konversi menjadi amida (karbamat)

c.  Konversi menjadi sulfonamida.

Yang dipaparkan sebgai berikut :

      1.   Gugus pelindung N-alkil

Gugus alkil lain yang digunakan untuk melindungi nitrogen adalah benzil (N-CH₂Ph, N-Bz). Amina direaksikan dengan benzil klorida atau benzil bromida, biasanya dengan adanya basa seperti kalium karbonat atau hidroksida. Gugus ini stabil pada keadaan asam dan basa serta terhadap nukleofilik, organologam, hidridam dan asam lewis. Ikatan N-C dapat diputus dan dapat dihidrogenolisis dengan hidrogenasi katalitik atau pelarutan logam. Cara lainya dengan mereaksikan dengan natrium dalam amonia cair.

                                                                                                                                  

      2. Gugus pelindung N-asil

Amida merupakan gugus pelindung yang paling umum diguankan untuk memproteksi amina. N-asetil merupakan gugus pelindung amida yang sudah dikenal baik dan N-asilamina dikenal merupakan turunan asetamida (N-COCH₃, N-Ac). Reaksi antara anhidrida asetat atau asetil klorida dengan amina, dengan adanya basa seperti piridin atau trietilamina, akan menghasilkan asetamida.

 Contoh :

Sintesis yang menggunakan gugus N-Asetil yang dikonversikan. Ikatan N-H indol merupakan ikatan N-H khusus seperti yang ditunjukka  pada gugus N-benzil, tetapi gugus tersebut dapat bereaksi jika atom nitrogen yang lebih reaktif tidak ada. Reduksi, klorinasi dan konversi hasil dari nitril kemudian diikuti dengan hidrolisis terhadap nitril. Kemudian, konversi asetamida menjadi amina merupakan serangkaian proteksi dalam mensintesis lasersat. 

              3. Gugus pelindung N-karbomat

Gugus pelindung lain untuk nitrogen adalah karbamat (N-CO-OR). Banyak gugus pelindung yang dikembangkan untuk memprotonasi asam amino pada sintesis peptida. Salah satu yang dikenal adalah t-butil karbamat (t-butoksikarbonil, N-CO-OC(CH₃), N-BOC).  Senyawa yang akan bereaksi dengan amonia melalui trietilamina, menghasilkan turunan N-BOC. Gugus ini sensitif dengan terhadap asam kuat. Biasanya dilepaskan dengan mereaksikannya pada HCl berair atau dengan asam trifluoroasetat.

Contoh :

Proteksi asam amino sebagai turunan BOC. Penggantian tosilat dengan nukleofil belerang dilanjutkan dengan deproteksi dengan asm trifluoroasetat pada suhu kamar selama 30 menit. Menghasilkan amina dan gugus hidroksil diganti dengan gugus tiol. 

C.   Gugus pelindung Karboksil

Proteksi terhadap gugus karboksil biasanya dilakukan dengan mengubah gugus karboksil menjadi ester. Ester ini harus bersifat non reaktif dalam proses pembentukan ikatan peptida tetapi mudah dihilangkan selama proses pemanjangan rantai peptida atau pembentukan produk akhir yang terdeproteksi. Terdapat dua jenis turunan ester yang sering digunakan sebagai gugus pelindung, yaitu benzil ester dan t-butil ester. Gugus benzil dapat dihilangkan dengan HF, sementara t-butil dihilangkan dengan asam trifloro asetat (TFA), memperlihatkan  struktur benzil ester dan t-butil ester dari glisin.

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

Sastrohamidjojo,Hardjojo dan H.D Pranowo.2009. Sintesis senyawa organik.Jakarta:Erlangga

Irwansyah.2010.  Studi struktur self-assembly peptida ampifil.Jakarta